Bakterien und Antibiotika liefern sich seit etwa einem Jahrhundert ein Katz-und-Maus-Spiel. Leider gewinnen die Bakterien dabei die Oberhand.

Laut der Weltgesundheitsorganisation ist die Antibiotikaresistenz ein großes Risiko für die öffentliche Gesundheit und verantwortlich für 1,27 Millionen Tote auf der ganzen Welt im Jahr 2019. Bei wiederholtem Kontakt mit Antibiotika lernen Bakterien schnell, ihre Gene anzupassen, um die Wirkung der Medikamente zu neutralisieren – und geben die genetischen Anpassungen an ihre Artgenossen weiter – wodurch die Medikamente unwirksam werden.

Bakterien mit Superkräften torpedieren auch medizinische Verfahren – Operationen, Chemotherapie, Kaiserschnitte – und gefährden damit lebensrettende Therapien. Da die Antibiotikaresistenz zunimmt, werden nur sehr wenige neue Medikamente entwickelt. Studien in Petrischalen haben zwar potente Kandidaten ins Visier genommen, doch einige von ihnen schädigen auch die Körperzellen und führen zu schweren Nebenwirkungen.

Was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, ihre Fähigkeit zur Bakterienbekämpfung beizubehalten, jedoch mit weniger Nebenwirkungen? Diesen Monathaben Forscher mithilfe künstlicher Intelligenz ein giftiges Antibiotikum neu entwickelt. Sie stellten Tausende von Varianten her und suchten nach denjenigen, die ihre keimtötende Wirkung beibehielten, ohne menschliche Zellen zu schädigen.

Die in der Studie verwendete KI ist ein großes Sprachmodell, das denen hinter berühmten Chatbots von google, OpenAI und Anthropic ähnelt. Der Algorithmus durchsuchte 5,7 Millionen Varianten des ursprünglichen Antibiotikums und fand eine, die ihre Wirksamkeit beibehielt, aber weit weniger toxisch war.

In Labortests zerstörte die neue Variante rasch die „Schutzschilde“ der Bakterien – eine Fettblase, die die Zellen intakt hält –, ließ die Wirtszellen jedoch unbeschädigt. Im Vergleich zum ursprünglichen Antibiotikum war die neuere Version für menschliche Nierenzellen in Petrischalen weit weniger giftig. Sie eliminierte auch schnell tödliche Bakterien in infizierten Mäusen mit minimalen Nebenwirkungen. Die Plattform kann auch problemlos angepasst werden, um andere Medikamente in der Entwicklung zu testen, darunter auch solche für verschiedene Krebsarten.

„Wir haben festgestellt, dass große Sprachmodelle einen großen Fortschritt für maschinelle Lernanwendungen in der Protein- und Peptidentwicklung darstellen“, sagte Dr. Claus Wilke, Biologe und Datenwissenschaftler an der University of Austin und Autor der Studie, in einer Pressemitteilung.

Wahnsinnig in der Membran

Antibiotika wirken auf verschiedene Weise. Einige beeinträchtigen die Fähigkeit der Bakterien, Proteine ​​zu produzieren. Andere verhindern die Vervielfältigung ihres genetischen Materials und stoppen so ihre Vermehrung. Noch mehr Antibiotika zerstören gezielt ihren Stoffwechsel.

Die Forschung zu jeder Strategie nahm Jahre in Anspruch, und die Entwicklung sicherer und wirksamer Antibiotika dauerte noch länger. Doch Bakterien entwickeln sich schnell weiter und können diesen Medikamenten nicht mehr widerstehen.

Der übermäßige Einsatz von Antibiotika in Medizin und Landwirtschaft führt zur Entstehung von „Superbakterien“, die selbst gegen die wirksamsten derzeit verfügbaren Medikamente resistent sind. Wenn ein Bakterienstamm erst einmal gelernt hat, einen Mechanismus zu umgehen – etwa die Hemmung der Proteinproduktion –, blockiert er mühelos andere Medikamente, die auf dieselbe Strategie abzielen.

Resistenzen können sich auch schnell in einer Bakterienpopulation ausbreiten. Anders als unser genetisches Material, das in einer nussartigen Struktur eingeschlossen ist, schwebt die bakterielle DNA frei in ihren Zellen umher. Genetische Veränderungen – zum Beispiel solche, die es Bakterien ermöglichen, Antibiotika zu entgehen – können durch temporäre biologische „Tunnel“, die die beiden Zellen buchstäblich verbinden, auf andere ähnliche Bakterien übertragen werden. Mit anderen Worten: Antibiotikaresistenzen breiten sich schnell aus.

Das heißt, wenn man ihnen die Chance gibt.

Damit sich eine Antibiotikaresistenz entwickeln kann, müssen die Bakterien den ersten Angriff überleben. Extrem tödliche Behandlungen, darunter eine Klasse namens antimikrobielle Peptide, vernichten Bakterien, bevor sie sich anpassen können. Diese Medikamente zerstören rasch die fettige Schutzbarriere, die alle Bakterienzellen umgibt. In jahrzehntelanger Arbeit haben Wissenschaftler viele dieser Moleküle hergestellt.

Das Problem? Sie schädigen auch die Membranen, die unsere eigenen Zellen schützen, was zu einer Toxizität führt, die die meisten von ihnen für Menschen unbrauchbar macht. Obwohl es bereits eine Bibliothek dieser hochwirksamen Antibiotika gibt, wurden sie wie leistungsschwache Ballspieler größtenteils auf die Bank gesetzt.

Sicher und gesund

Ziel der neuen Studie war es, antimikrobielle Peptide zu rehabilitieren, indem ein Peptid namens Protegrin-1 verändert wurde. Obwohl es Bakterien äußerst wirksam abtötet, ist es für den menschlichen Gebrauch zu giftig. Die Forscher wollten herausfinden, ob sie die Nebenwirkungen verringern und gleichzeitig die bakterientötende Wirkung beibehalten können.

Unter der Leitung von Dr. Bryan Davies hatte das Team zuvor entwickelte Ein System zum schnellen Screening von Hunderttausenden von Peptiden, um festzustellen, ob sie schädliche Bakterien abtöten können.

Genannt SLAYfür Surface Localized Antimicrobial Display, sieht das System aus wie ein Haufen Tetherballs, von denen jeder mit einem Ende an einer biologischen Oberfläche befestigt ist und das andere – das ist das antimikrobielle Peptid – herumschwebt, um Bakterien einzufangen.

Anschließend entwickelten die Forscher über 5,7 Millionen Protegrin-1-Varianten. „Das ist eine enorme Steigerung der Vielfalt im Vergleich zu den 18 Einzelmutanten“ in früheren Studien, schreiben die Autoren.

Als nächstes wandten sie sich großen Sprachmodellen der KI zu. Diese Art von Algorithmen, die für ihre Fähigkeit bekannt sind, Text, Audio und Videos zu generieren, lernt durch die Aufnahme von Terabytes an Daten und kann Antworten auf eine bestimmte Eingabeaufforderung ausspucken. Während sie hauptsächlich zur Textgenerierung eingesetzt werden, nutzen Wissenschaftler zunehmend ihre Fähigkeit, sich neue Proteine ​​oder andere Medikamente „auszudenken“.

Die Studie verwendete mehrere Hinweise, um die Suche der KI zu leiten: Dinge wie, dass das Medikament Bakterienmembranen angreifen muss und diese aufbrechen muss, ohne menschliche Zellen zu schädigen. Die KI durchsuchte den verfügbaren Pool an Varianten und fand eine, die genau den richtigen Punkt traf – eine neue Version namens bakteriell selektives Protegrin-1.2 – die alle Richtlinien erfüllte.

Bei Tests in Petrischalen zersetzte die Variante rasch die Membranen in Escherichia colieine häufige Bakterienart, die oft für Forschungszwecke verwendet wird, innerhalb einer halben Stunde. Menschliche rote Blutkörperchen hingegen gediehen unter den gleichen Umständen, selbst wenn sie 100-mal höheren Konzentrationen ausgesetzt waren als die Bakterien. Anstatt sowohl Bakterien als auch menschliche Zellen wahllos abzutöten, zielte das von AI zugelassene Antibiotikum auf den Erreger ab.

Protegrin-1 ist bekannt dafür, Nierenschäden zu verursachen. Das Team verglich Protegrin-1.2 mit dem Original und Colistinein Antibiotikum, das als letzte Behandlungsmöglichkeit eingesetzt wird, in kultivierten menschlichen Nierenzellen. Die Variante war den anderen in puncto Sicherheit überlegen und wies weniger Zellmembranschäden auf.

Das Team behandelte auch Mäuse, die mit eine Art multiresistenter Bakterien– das in Krankenhäusern herumliegt – mit dem von der künstlichen Intelligenz ausgewählten Antibiotikum. Sechs Tage später wiesen die mit der neuen Version behandelten Tiere in mehreren Organen geringere Bakterienwerte auf als die unbehandelten Mäuse. Einige zeigten überhaupt keine Anzeichen einer Infektion. Im Vergleich zu Protegrin-1 ist die neue Version „für Mäuse deutlich weniger giftig“, schrieben die Autoren.

Obwohl sich die Studie auf Antibiotika konzentrierte, plant das Team, eine ähnliche Strategie auch für die Entwicklung anderer Medikamente anzuwenden, die bisher als zu giftig für den Menschen galten. ein anderes Team nutzte KI, um die Struktur kleiner Chemikalien zu bestimmen, die in der Antibiotika- und Krebstherapie nützlich sind, von Chemikern jedoch zuvor als für die Herstellung sicherer und wirksamer Medikamente unbrauchbar verworfen wurden.

„Viele Anwendungsfälle, die mit früheren Ansätzen nicht umsetzbar waren, beginnen nun zu funktionieren. Ich gehe davon aus, dass diese und ähnliche Ansätze in Zukunft weithin zur Entwicklung von Therapeutika oder Medikamenten eingesetzt werden“, sagte Wilke.

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